Biorelevante in vitro Methoden zur Vorhersage des in vivo Verhaltens von schlecht wasserlöslichen, schwach basischen Arzneistoffen

Autor(en): Wunderlich, Martin Göttingen, 19. Dezember 2004 Seiten: 208 Auflage: 1 Sprache: ISBN-10: 3865373143 ISBN-13: 9783865373144 Zugeordnete Fachbereiche: Pharmazie Kategorie: Dissertation Bezugsmöglichkeiten Print Version 28,00 € 26,60 € In den Warenkorb eBook (1114.7 kB) 28,00 € In den Warenkorb

Kurzbeschreibung

Ziel dieser Arbeit war es, biorelevante in vitro Methoden zu entwickeln, mit denen sich das Lösungsverhalten von schwerlöslichen, schwach basischen Arzneistoffen im Magen-Darm-Trakt im Hinblick auf eine Vorhersage der oralen Bioverfügbarkeit simulieren lässt. Mit dem sogenannten Anazid-Modell wurde eine Methode entwickelt, mit dem sich das Auflösungsverhalten von basischen Substanzen bei Vorliegen eines erhöhten Magen-pH-Wertes untersuchen lässt. Außerdem wurde das von Kostewicz et al. vorgeschlagene Transfer-Modell, mit dem sich die Präzipitation beim Übergang vom Magen in den Dünndarm untersuchen lässt, weiterentwickelt. Beide Modelle basieren auf der Verwendung von biorelevanten Freisetzungsmedien, die in Zusammensetzung und ihren physikochemischen Eigenschaften den Bedingungen im jeweiligen Kompartiment des Magen-Darm-Traktes entsprechen.

Als weiterer Schwerpunkt der Arbeit wurde mit dem Transfer-Modell der Präzipitationsvorgang eines schwer wasserlöslichen Modellarzneistoffs untersucht. Hierbei wurde der Einfluss verschiedener physiologisch relevanter Parameter auf die Arzneistoffpräzipitation im Dünndarm untersucht (z.B. der Einfluss der Transfergeschwindigkeit aus dem magen-simulierenden in das dünndarm-simulierende Kompartiment, der Einfluss der Hydrodynamik und der Einfluss des Nahrungs-Zustandes).

Mit dem Anazid- und dem Transfer-Modell wurden darüber hinaus neun präklinische Formulierungen eines schlecht wasserlöslichen, schwach basischen Modellarzneistoffs charakterisiert. Anhand einer retrospektiven in vitro-in vivo-Korrelation (IVIVC) mit Bioverfügbarkeitsdaten, die von der Boehringer Ingelheim Pharma KG zur Verfügung gestellt wurden, wurde schließlich die Fähigkeit beider Methoden zur Vorhersage des in vivo Verhaltens beurteilt. Mit dem Transfermodell gelang es, die vielversprechenden Arzneiformen zu identifizieren, wobei mit dem Anazid-Modell eine sehr gute, semiquantitative Korrelation mit den in vivo Bioverfügbarkeitsdaten unter anaziden Bedingungen erreicht werden konnte.