Hot-melt extrusion with poorly soluble drugs

Autor(en): Albers, Jessica Universität Düsseldorf, 22. August 2008 Seiten: 156 Auflage: 1 Aufl. Sprache: EN ISBN-10: 3867276978 ISBN-13: 9783867276979 Zugeordnete Fachbereiche: Philosophie Kategorie: Dissertation Bezugsmöglichkeiten Print Version 23,00 € 21,85 € In den Warenkorb eBook (3459.8 kB) 23,00 € In den Warenkorb

Kurzbeschreibung

Schmelzextrusion mit schwerlöslichen Arzneistoffen ist eine erfolgreiche Methode, um die
Löslichkeit von Arzneistoffen zu verbessern. Die Formulierung von festen Dispersionen,
speziell von glasartigen festen Lösungen, in denen der Arzneistoff molekulardispers im
inerten Träger verteilt ist, führt zu metastabilen Systemen, die ein vorteilhaftes
Freisetzungsverhalten zeigen, aber eine geringe Stabilität haben. Bis heute sind die solid state
Eigenschaften, der Freisetzungsmechanismus, der zur Löslichkeitsverbesserung führt, die
Stabilität bei der Lagerung und während der Freisetzung und die Weiterverarbeitung zu festen
Arzneiformen nicht vollständig aufgeklärt.
Der Schmelzextrusionsprozess wird durch verschiedene Parameter beeinflusst. Die richtige
Koordinierung dieser Parameter ist ausschlaggebend für die Herstellung fester Dispersionen
und somit für den Erfolg der Löslichkeitsverbesserung. Der solid state und die Viskosität des
Extrudats können über die Temperatur des Extruderzylinders geregelt werden. Neben der
Schneckenkonfiguration und des Temperaturprofils, stellt das Design der Düsenplatte den
dritten wichtigen Parameter dar. Ein frühzeitiges Erstarren und somit eine Blockade der
Düsen kann durch eine Minimierung des Totraums vor der Düsenplatte verhindert werden.
Durch Scherkräfte, die im Extruder entstehen, und die Fähigkeit des Arzneistoffs, sich im
geschmolzenen Träger zu lösen bevor die Schmelztemperatur des Arzneistoffs erreicht wird,
kann der Prozess unterhalb der Schmelztemperatur der Substanzen gefahren werden.
Eudragit® E ist ein geeigneter Träger, um die Löslichkeit des schwer wasserlöslichen
Arzneistoffs Celecoxib mit Hilfe der Schmelzextrusion zu verbessern. Die beste
Löslichkeitsverbesserung kann durch molekulardisperse Verteilung des Arzneistoffs im
geschmolzenen Träger, d.h. der Bildung einer glasartigen festen Lösung, erreicht werden. Die
solid state Eigenschaften der festen Dispersion können mittels DSC Analyse offenbart
werden. Solche Systeme mit Celecoxib können bis zu 60% Arzneistoff enthalten und sind
stabil während der Lagerung bei hohen Temperaturen und hoher relativer Feuchte, was durch
die geringe Wasseraufnahme der Substanzen bedingt ist. Glasartige feste Lösungen aus
Celecoxib und Eudragit® E haben eine schnelle Freisetzungsgeschwindigkeit und erreichen
eine 58 fach übersättigte Lösung. Der Mechanismus der Freisetzung aus diesen glasartigen
festen Lösungen ist Träger-kontrolliert und bestimmt durch Auflösung. Die Erhöhung der
Freisetzungsgeschwindigkeit basiert auf erhöhter Löslichkeit und Benetzbarkeit des
Arzneistoffs. Eudragit® E geht mit Celecoxib eine chemische Wechselwirkung in Form einer Säure-Base-Reaktion ein.
Der Schmelzextrusionsprozess ist stark abhängig von den physikochemischen Eigenschaften
der Substanzen und ihrer Mischbarkeit im geschmolzenen Zustand. Die Verwendung von
Eudragit® E als löslichkeitsverbessernder Träger im Schmelzextrusionsprozess kann nicht
einfach auf alle Arzneistoffe übertragen werden. Abhängig von den Eigenschaften der
Arzneistoffe, speziell, dem Schmelzpunkt und dem pKs-Wert, stellt Eudragit® E einen
nützlichen Hlfsstoff zur Bildung glasartiger fester Lösungen dar, kann aber die Löskichkeit
des Arzneistoffs nicht verbessern. Die Bildung von glasartigen festen Lösungen entsteht
durch Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Träger. Bindungen können in ihrer Stärke
variieren und somit einen positiven oder negativen Effekt auf die
Freisetzungsgeschwindigkeit haben. Des Weiteren können Zersetzungsprozesse auftreten,
wenn Arzneistoffe bei hohen Temperaturen verarbeitet werden. Deshalb muss jede
Formulierung separat analysiert werden.
Die Interpretation der chemischen Struktur, die Berechnung der Löslichkeitsparameter, die
Bestimmung der Schmelztemperaturen und Schmelzenthalpien und die Durchführung von
Moleküldynamik Simulationen werden als Methoden eingesetzt, um die Mischbarkeit von
Arzneistoff und Träger für die Herstellung fester Dispersionen vorherzusagen. Eine
Kombination dieser Methoden ist unumgänglich, da eine einzelne Technik nicht alle
benötigten Informationen zu liefern vermag. Dennoch hat die Untersuchung des
Schmelzverhaltens die größte Bedeutung.
Schmelzextrudierte glasartige feste Lösungen können zu festen Darreichungsformen
weiterverarbeitet werden. Der mechanische Energieeintrag durch Mahlung und Tablettierung
hat keinen Einfluss auf die physikalische Stabilität. Die Stabilität während der Freisetzung
kann durch Zugabe von HPMC zur externen Phase ehöht werden. Die Abfüllung der
gemahlenen glasartigen festen Lösungen in Kapseln ist ein viel versprechender Ansatz, um
feste Arzneiformen mit schneller Freisetzungsgeschwindigkeit herzustellen.
Durch die umfassende Analyse des Schmelzextrusionsprozesses, der Interaktionen der
Substanzen im geschmolzenen Zustand, der thermischen Eigenschaften und des
Freisetzungsverhaltens der resultierenden Systeme, ist es möglich, bereits in einem frühen
Stadium der Entwicklung mit kleinen Substanzmengen den Extrusionsprozess vorauszusagen
und die Freisetzung schwerlöslicher Arzneistoffe gezielt zu verbessern.

Description

Hot-melt extrusion with poorly soluble drugs is a challenging method to enhance the
solubility. The formation of solid dispersions, specifically of glassy solid solutions, wherein
the drug is dispersed on a molecular basis in an inert carrier, leads to metastable systems that
have advantageous dissolution behaviour but suffer from physical stability problems. To date,
there is poor understanding of the solid state structure, the mechanism by which dissolution
enhancement occurs, the stability on storage and in dissolution, and the processing to solid
dosage forms.
The hot-melt extrusion process is influenced by several parameters. The right coordination of
these parameters is decisive for the production of solid dispersions and thus, the success in
solubility enhancement. The solid state and the viscosity of the extrudates can be controlled
by the temperature of the barrels. Besides the configuration of the screw and the temperature
profile of the barrel, the design of the die plate represents the third important extrusion
parameter. By keeping the dead storage capacity at a minimum, an early solidification and
thus a blockage of the dies can be prevented. Due to shear forces evolving in the extruder
barrel and the ability of the drug to dissolve in the molten carrier before reaching the melting
temperature, the process temperature can be kept below the melting point of the substances.
Basic butylated methacrylate copolymer is a suitable carrier to enhance the solubility of the
poorly water-soluble drug celecoxib in a hot-melt extrusion process. The best solubility
enhancement can be obtained by dispersing the drug in the molten carrier on a molecular
basis and thus, to form glassy solid solutions. The solid state characteristics of the solid
dispersion can be revealed by DSC analysis and interpretation of the corresponding glass
transitions.
Such systems may contain a drug load of up to 60% and are stable at increased temperature
and humidity which is due to the very low water uptake of the components. Glassy solid
solutions of celecoxib and basic butylated methacrylate copolymer have a fast dissolution rate
and result in a 58 fold supersaturated solution. The mechanism of drug release from these
glassy solid solutions is carrier-controlled and governed by dissolution. The enhancement of
the dissolution rate is based on improved solubility and wettability. Basic butylated
methacrylate copolymer interacts chemically with celecoxib in an acid-base reaction.
The hot-melt extrusion process is highly dependent on the physicochemical properties of the
compounds and their miscibility in the molten state.
The use of basic butylated methacrylate copolymer as solubility enhancing carrier in hot-melt
extrusion cannot be transferred easily to all drugs. Depending on the properties of the drug,
specifically the melting point and the pKa, basic butylated methacrylate copolymer can be a
useful carrier in glassy solid solution formation, but might be insufficient for solubility
improvement. The formation of a glassy solid solution evolves from interactions between the
drug and the carrier. Bonds can differ in their strength and can be advantageous or
disadvantageous for a fast dissolution. Furthermore, decomposition processes can occur,
when processing the drug at high temperatures. Thus, each formulation has to be analyzed
separately.
The interpretation of the chemical structure, the calculation of solubility parameters, the
determination of melting temperatures and enthalpies, and the performance of molecular
dynamics simulations are tools to predict the miscibility of drugs and carriers for the
formulation of solid dispersions. A combined approach of tools predicting miscibility is
highly appropriate, as no single technique may yield all the required information.
Nevertheless, the evaluation of the melting behaviour via DSC has the highest impact.
Hot-melt extruded glassy solid solutions can be processed into solid dosage forms. The
mechanical energy input through milling and tabletting has no influence on the solid-state
stability. The solution-state stability can be achieved by adding HPMC to the external phase.
The filling of capsules with milled hot-melt extrudates is a promising technique to obtain
solid dosage forms from glassy solid solutions.
By the extensive analysis of the hot-melt extrusion process, the interactions of the
compounds, the thermal characteristics, and the dissolution mechanism of the resulting
systems, it is possible to predict the extrusion process in an early stage of development and to
improve the dissolution of poorly soluble drugs.